Македонський легіон заснований приблизно в 43 році до н. е. в епоху пізньої республіки, можливо, за часів Гая Октавія (майбутнього імператора Августа). У ті часи згадуються в ранніх текстах два легіони: 5-й Гальський (V Gallica) та 5-й Міський (V Urbana). Дослідники припускають, що один або обидва з них можуть бути попередниками 5-го Македонського легіону, повідомляють Heritage Daily.

Коли Август став одноосібним правителем у 31 р. до н. е. після війни при Акції, він розпустив близько половини легіонів, об'єднавши решту легіонів у постійну військову силу, яка стала ядром ранньої імператорської армії.

5-й легіон був відправлений до Македонії в 30 році до н. е., звідки, ймовірно, і отримав назву "Македонський". Легіон залишався там до 6 р. н. е., коли його відправили охороняти Еск на річці Дунай в римській Моезії (регіон між Нижнім Дунаєм і Балканськими горами).

Еск був важливою військовою базою в складі Дунайського лімесу. Легіон утримував фортецю для захисту кордону, а деякі когорти брали участь у Парфянській війні Нерона 58-63 рр. н. е. у Вірменії та Александрії в Єгипті.

З початком Першої Юдейської війни в 66 р. н. е., яку також називають Великим повстанням, Нерон відправив генерала Тита Флавія Веспасіана (майбутнього імператора Веспасіана) придушити повстання. Війська Веспасіана складалися з 10-го легіону Протоки (X Fretensis) та 5-го Македонського легіону, пізніше до них приєднався його син Тіт, який командував 15-тим легіоном Аполлона (XV Apollinaris), а також арміями кількох місцевих союзників.

Під час кампанії 5-й Македонський легіон відзначився в Галілеї при звільненні міста Сепфоріс, а також при штурмі головної святині самаритян на горі Герізім.

Основна частина римських сил досягла Єрусалиму в 70 р. н. е., взявши місто в облогу на чотири місяці. Після кількох битв все місто і Другий Храм були зруйновані, про що сучасний історик Тіт Флавій Йосип Флавій писав: "Єрусалим … був настільки ретельно зрівняний з землею, що не залишилося нічого, що могло б коли-небудь переконати відвідувачів, що він колись був місцем проживання".

Після проголошення Веспасіана імператором і закінчення війни за його сина Тита легіон повернувся на свою базу в Еск у 71 році.

Там він залишався до нападу даків на провінцію Мезія, після чого Македонський легіон був відправлений у похід проти даків і брав участь у битві при Таппах. Легіон продовжував воювати за часів правління імператора Траяна у 101-106 роках нашої ери. У цей час одним з трибунів легіону був майбутній римський імператор Адріан.

Після завершення Дакійської кампанії Македонський легіон був переведений у 107 р. н. е. на північний схід Мезії до Троесміса, ще однієї римської легіонерської фортеці, розташованої на прикордонній частині Мезії, для захисту від нападів племен роксоланів.

Під час правління Адріана легіон був відправлений на придушення повстання Бар-Кохба у 132-136 рр. н. е., кампанія, яку римляни називали "Єврейською експедицією". Римські сили складалися з шести повних легіонів, включаючи Македонський легіон, на додаток до допоміжних підрозділів та елементів ще шести легіонів.

Повстання Бар-Кохби призвело до значного винищення юдейських громад. За даними римського історика і сенатора Кассія Діо, 580 000 євреїв загинули у війні, а ще більше померли від голоду і хвороб.

У другій половині 2 століття нашої ери кордони Римської імперії опинилися під загрозою, коли германці Маркоманни вступили в конфедерацію з квадами, вандалами і сарматами.

За словами римського історика Євтропія, війська імператора Марка Аврелія (до складу яких входив Македонський легіон) три роки воювали проти Маркоманської конфедерації, що тривала до смерті Аврелія у 180 році. Маркоманські війни не мали великого успіху, але забезпечили збереження Дунаю як кордону імперії аж до падіння Західної Римської імперії.

Наступник Аврелія, імператор Коммод, присвоїв Македонському легіону титул Pia Constans ("Вірний і надійний") або Pia Fidelis ("Вірний і відданий") у 185 або 187 році після розгрому армії найманців, найнятих повсталими робітниками золотих копалень в провінції Дакія.

Більшу частину 3 століття нашої ери легіон базувався в Потайсі, провівши кілька воєн проти дакійського племені карпів, де імператор Валеріан також присвоїв легіону титул Pia III Fidelis III ("Тричі благочестивий і вірний").

Подальші титули були присвоєні імператором Галлієном, який дав легіону титул VII Pia VII Fidelis, причому 4, 5 і 6 титули були присвоєні, ймовірно, коли легіон використовувався як мобільний кавалерійський підрозділ проти узурпаторів Інгенуя і Регаліяна.

У 274 році н. е. Македонський легіон був переведений назад в Еск і побудував другу легіонерську фортецю під назвою Еск II. Кавалерійські підрозділи були відокремлені від легіону і відправлені в похід до Месопотамії проти імперії Сасанідів у 296 році.

Легіон при Еску був перетворений на комітат, польову армію Пізньої Римської імперії, де він залишився для охорони кордону, оскільки Західна Римська імперія розпалася раніше, ніж вони.

У 411 р. н. е. військо гунів захопило Еск і зруйнувало місто. Візантійський імператор Юстиніан I відбудував місто і відновив систему оборони Дунаю, але наприкінці 6-го століття після вторгнення аварів вона була занедбана.

Останні роки існування легіону згадуються в "Notitia Dignitatum", документі пізньої Римської імперії, який детально описує адміністративну організацію Західної та Східної Римської імперії.

У Notitia Dignitatum згадується, що окремі загони кавалерії 5-го легіону були у складі Східної польової армії та в Єгипті, де вони перебували до входження до складу візантійської армії.

Про останні залишки Македонського легіону згадується в написах, які датовані 635 або 636 роком нашої ери. У написах описується, що легіон зміцнював оборону Геліополя, римського міста в Лівані, яке впало перед загарбницькими силами Рашидунського халіфату.

Що сталося з 5-м легіоном — невідомо. Можна лише припустити, що решта загонів була розгромлена під час арабських вторгнень до Леванту та Єгипту, однак, що вражає, так це довговічна спадщина одного з останніх легіонів Римської імперії.

Македонський легіон проіснував близько 680 років з 43 року до н. е. до приблизно 636 року н. е., тобто всю історію Римської імперії від класичної епохи до середньовіччя.